LSD برای اولین بار توسط شیمیدان سوئیسی آلبرت هافمن در سال 1938 از اسید لیسرژیک با استفاده از قارچ دانه در تلاش برای ایجاد یک آنالپتیک جدید سنتز شد. هافمن پس از جذب ناخواسته مقدار نسبتاً زیادی از طریق پوست، تأثیرات بدنام آن را کشف کرد. متعاقباً، ال اس دی در دهه 1950 و اوایل دهه 1960 علاقه استثنایی به روانپزشکی برانگیخت و ساندوز آن را در تلاش برای یافتن یک کاربرد قابل فروش در بین محققان توزیع کرد.
رواندرمانی با کمک LSD در دهههای 1950 و 1960 توسط روانپزشکان انجام شد که نتایج امیدوارکنندهای در درمان بیماریهایی مانند اعتیاد به الکل داشت. ال اس دی و دیگر مواد روانگردان مترادف با جنبش ضدفرهنگی شدند که منجر به این شد که ال اس دی به عنوان تهدیدی برای دولت آمریکا در نظر گرفته شود و پس از آن در سال 1968 به عنوان ماده ای در جدول I معرفی شد.